创新一类新药盐酸扁桃桥哌酯（PMPA）

一、 开发创新一类新药的意义

　　创新一类新药是指国际上没有的，首次发现或合成的全新的化合物。由于其前期的筛选工作需要大量的人力、物力、资金及时间，因此我国目前几乎没有自己开发的一类新药。我国现有的化学药品97%为国外的知识产权，一但我国进入WTO，国家的化学药品生产工业将面临极为严峻的挑战。因此，只有拥有属于自己的知识产权的药品，才能在这场挑战中立于不败之地。

二、项目简介

　　盐酸扁桃桥哌酯（简称PMPA）为一类新药。是在20多年的研究工作基础上筛选出的一个全新的化合物，于1996年获得国家发明专利。按我国一类新药申报要求，完成了工艺合成、质量标准研究、一般药理学、药效学、毒理学、药代动力学等研究工作。

　　PMPA的特点是服用剂量小、起效快，副作用与毒性极小，不成瘾，治疗安全性大。优于国外抗运动病药物如晕海宁、眩晕停或东莨菪碱等，特别是其克服了现有抗运动药服用后产生瞌睡、困倦的缺点。同时，PMPA还具有抗血小板聚集、抗血栓形成、抗心率失常、抗惊厥及改善微循环的作用。

三、项目背景资料及进展情况

　　1992年国家人事部资助出国人员科研课题"视-前庭反射在空间运动病中的作用"的课题中设有一个"抗运动病药物对视-前庭反射影响的研究"分题，试图寻找一个新药来观察其对视-前庭反射的影响。1993年5月由国防科委下属的两个研究所联合研究，根据几十年化学合成新药的经验，找到了一种抗胆碱类药-"ST93-1"。由于经费有限，1993年10月又申请了国防科技预研跨行业基金资助项目。经过两年多的研究，完成了对口服ST93-1的抗运动病效果的实验观察，确定了ST93-1的抗运动病功能，申请了国家专利，1996年2月获国家专利局批准。1998年完成了新药原料药临床申报所需的19份文件，正式命名为"盐酸扁桃桥哌酯（简称PMPA）"。

　　主要药学研究结果：

　　1、 PMPA是结晶好，合成路线简便，质量稳定的新化合物。

　　2、 药效学结果表明：利用平行秋千诱发猫的运动病症状和反向综合症的动物模型，证明PMPA有良好的抗运动病作用，并具有中枢和外周抗胆碱能活性。通过抗动物惊厥实验、对心血管系统影响的实验、抗肌肉强制作用实验表明：PMPA与苯妥英那、苯巴比妥在大、小鼠上抗最大电休克效应有相似的抗惊厥谱；在治疗剂量下，对动物的心血管系统及呼吸系统无明显影响，但能抑制家兔和大鼠的血小板聚集功能，抑制血栓形成，为防治心肌梗塞的发生发展提供了实验依据。对大鼠心律失常有治疗作用。能明显抑制乙酰胆碱引起豚鼠及蛙腹直肌的收缩反应，并呈量效关系；同时能减弱电刺激大鼠膈神经引起膈肌收缩。具有突触后膜的非极化型肌松药的作用。

　　3、 一般药理研究表明i.g给药后，PMPA对猫的心电、血压、呼吸率、小鼠的自发活动均无明显影响。

　　4、 急性毒性实验表明PMPA急性毒性小。LD50小鼠178.65mg/kg（i.g）和139.39mg/kg（i.p）。大鼠156.10mg/kg（i.g）和49.96mg/kg（i.p）。狗的最大耐受量为5mg/kg，大于150mg/kg剂量下未见致死。

　　5、 长期毒性实验表明PMPA长期毒性小，安全比大。Beagle狗ig给药6个月后PMPA的1.55mg/kg无明显影响，为安全剂量范围。

　　6、 致突变实验表明：Ames试验结果为阴性。小鼠骨髓嗜多红细胞微核试验结果为阴性。细胞染色体畸变试验结果为阴性。无致突变性作用。

　　7、 生殖毒性实验结果表明对雌雄鼠的生殖能力没有影响。致畸胎试验结果发现高剂量组对胚胎有轻度毒性，无致畸作用。围产期毒性结果显示，对母鼠的生殖及哺乳功能没有影响。

　　8、 无药物依赖性。

　　9、 药代动力学表明ig后0.1小时后在尿中即可检出，生物利用度98%-30.43%，组织分布在脂肪、大脑和小脑，尿是主要排泄途径。

　　10、 对自愿受试者的测试：按国际测试防治运动病药物效果的公认方法进行。结果表明，PMPA比世界上公认的东莨菪碱抗运动病的疗效好，保护率高，其突出的优点是疗效相当，副作用小，不影响人的思维与行为，易为各类人所接受。保护率比较实验结果见下表：

表1 防治运动病药物保护率的比较

四、国内外现状

　　运动病是旅游医学、军事医学、航天医学中普遍存在的疾病。在乘车活动中，乘员都可能出现恶心、面色苍白、出冷汗、头晕、头痛以至呕吐等运动病症状，严重影响人员的工作效率。统计资料表明民航晕机发生率占10%；晕船发生率从1%-100%，一般远航发病率为25%-30%，乘汽车发病率为4%。药物抗运动病一直是防治运动病的主要手段。目前认为有效的抗运动病药主要有四类，既抗胆碱药物，如东莨菪碱、樟柳碱合剂；拟肾上腺素药物，如麻黄素、苯丙胺；抗肾上腺素药物，如氯丙嗪；抗组织胺药物，如苯海拉明，异丙嗪。迄今为止，东莨菪碱是国际公认的、有效的抗运动病药物。但由于它副作用较大，而受到了一定程度的限制。国内常用的眩晕停、晕海宁等抗晕药，因服用后易瞌睡，对工作效率有较大的影响。PMPA是一种新合成的化合物，具有中枢抗胆碱作用，有抗运动病的功能，既具有东莨菪碱类似的药理作用，又无眩晕停那样易睡的作用，其抗运动病活性又比它们都优越。同时还具有治疗心脑血管疾病的作用，因此，前景很好。

五、技术可行性分析

1、 创新点

　　PMPA是一个国际上没有的、全新的化学合成药，其抗运动病效果与世界上公认的东莨菪碱相当，但其副作用更小。服用后，没有嗜睡等不良反应。同时，还是一个抗心率失常、抗血小板聚集、抗血栓形成、抗惊厥的药物。

2、技术成熟性及产品可靠性

　　该项目于1996年获得国家发明专利，是在20多年的研究工作基础上筛选出的一个全新的化合物，其合成路线简便、质量稳定，已中试生产出部分样品。合成所需原料均为常用化工原料。所需生产设备简单，一般小型药厂既能生产。按我国一类新药申报要求，完成了工艺合成、质量标准研究、一般药理学、药效学、毒理学、药代动力学等研究工作。参加实验研究的单位均为权威性单位，如中国医科大学、中国医学科学院、天津药物研究所等。该药已作过部分人体实验，效果很好。同时在我国东海舰队出国访问时，部分官兵也自愿服用了该药。效果良好。

六、市场需求预测

　　1、 运动病发病率较高，大约90%的人体验过程度不同的运动病，10%-30%的人患有严重的运动病。在军事作业中，航空飞行员训练中晕机率为40%，海军训练时大多数人都经历一段难忍的运动病过程。据估算，我国每年因工作或生活需要乘坐交通工具的人数超过10亿人次，需要服用抗晕药的每年约3亿人次。将PMPA推向市场，国内市场每年将有900公斤的PMPA销量。

　　2、 冠心病是目前我国城市人口死因的第一位，农村人口死因的第二位，由于在人群中获得冠心病的准确资料很不容易，故通常多以急性心肌梗塞的发病率来代表冠心病的发病率。1991年全国对15岁以上人群的抽样调查结果表明，心肌梗塞患病率为181.6/10万-其治疗心脑血管疾病的作用开发出来，其市场需求将大大增加。

七、经济效益与社会效益

　　1、社会效益 PMPA是我国自行研制的一类新药，在我国即将加入WTO的今天，在97%的化学药品均为国外专利的今天，其一旦进入市场，必将带来震撼效应，产生巨大的社会效益。拥有一个自行研制的一类新药，是企业自身经济实力与技术实力的体现，可以使企业在竞争激烈的市场中立于不败之地。同时由于国家积极鼓励和扶持一类新药的开发，因此国家也会对生产企业在政策上给予扶持和保护。

　　2、经济效益 其经济效益也相当可观，PMPA成本为1.5万元/公斤，成人服用量为3mg/次，将其制成片剂，既3mg/片。每片成本为0.015元。按运动病市场需求为900公斤算，每片出厂价为0.45元，年销售额为1.35亿元。若再加上抗心血管病、抗癫痫等作用，其年销售额2-3亿元是没有问题的。

八、风险及防范

　　由于国家对创新一类新药采取扶持与鼓励的政策，因此新药审批过程不会有问题。由于PMPA为国内外没有的新药，因此不存在同品种竞争的问题。唯一的风险就是周期长，需3-5年时间。但若企业以此项目的高新技术的优势为资本，进行有效运作，是完全有可能争取到风险基金或国家贷款，来弥补所占用的资金的。

九、转让费用

　　转让费为2000万元。先期预付450万元。

关于盐酸扁桃桥哌酯（PMPA）药理特性的补充资料

　　PMPA是一个强的中枢抗胆碱能药物。它还具有优良的抗休克、抗心率不齐活性以及能改变微循环等重要的药理作用。其主要作用特点是：1.有优越的中枢抑制活性，但不使人瞌睡。2.中枢抗胆碱能活性强，没有SCOP、Atrop等引起的拟精神作用，如致幻等。3.对心血管及呼吸系统有兴奋作用。4.具有明显的抗休克和抗心率失常作用。5.对癫痫大发作与听源性休克有很好的疗效。6.在外科麻醉上有突出优点。镇痛效果很好。6.剂量小、治疗比高，安全度大。因此，除抗眩晕作用外，在抗心率失常、抗休克、抗癫痫大发作、抗巴金森氏病及临床麻醉等方面前景非常好。相关药效学试验如下：

一、 PMPA对心血管系统的影响
　　1. 对正常离体蟾蜍的心脏作用
　　2. 对Ach和异丙肾上腺素作用
　　3. 对家兔离体气管灌流影响
　　4. 对离体兔后肢及耳灌流的影响
　　5. 对大白鼠新电的影响

二、 PMPA的抗心率失常作用
　　1. 对Bacl2诱发大白鼠心率失常的治疗作用
　　2. 对乌头碱诱发大白鼠心率失常的治疗作用
　　3. 对预防氯仿-肾上腺素引起家兔心率失常作用
　　4. 拮抗小鼠吸入氯仿至呼吸停止所引起的心室纤颤

三、 PMPA抗惊厥作用
　　1. 抗电惊厥作用
　　2. 对药物性惊厥的影响
　　3. 拮抗听源性发作
　　4. 抗惊厥作用与苯妥英钠等药物的比较

　　另外一些药效如麻醉、镇痛实验资料按新药要求还需再完善一下。但临床上效果很好。

　本栏目诚征抗肿瘤药物
　信息请联系： E-mail：　　cintcm@mail.cintcm.ac.cn